Nguồn: nhachannuoi.vn  (17/04/2025)

     Các bệnh do prion (prion diseases), còn được gọi là bệnh não xốp truyền nhiễm (Transmissible Spongiform Encephalopathies – TSEs), là một hội chứng các rối loạn thoái hóa thần kinh gây tử vong, ảnh hưởng đến nhiều loài động vật, bao gồm cả vật nuôi và động vật hoang dã. Đặc điểm nổi bật của các bệnh này là sự tích tụ của một protein bất thường, được gọi là prion (PrPSc), trong hệ thần kinh trung ương (CNS), dẫn đến tổn thương thần kinh tiến triển và các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng. Bài viết này sẽ đi sâu vào sinh bệnh học của các bệnh do prion trong thú y, phân tích các cơ chế phân tử, con đường lây truyền, và các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển bệnh.

1. Bản chất của Prion và sự hình thành PrPSc

     Prion là một dạng protein bị gấp cuộn sai (misfolded) của protein prion tế bào bình thường (PrPC), một glycoprotein màng tế bào được biểu hiện cao ở các tế bào thần kinh nhưng cũng có mặt ở nhiều loại tế bào khác (Aguzzi & Weissmann, 1997). PrPC có cấu trúc chủ yếu là các alpha-helix, trong khi PrPSc có hàm lượng beta-sheet cao hơn (Pan et al., 1993). Sự khác biệt về cấu trúc này làm cho PrPSc có khả năng kháng lại sự phân giải bởi protease và có xu hướng kết tập thành các sợi amyloid (Prusiner, 1998).

     Cơ chế chính trong sinh bệnh học của bệnh prion là sự “truyền bá” (propagation) của cấu trúc PrPSc bất thường lên các phân tử PrPC bình thường. Khi PrPSc tiếp xúc với PrPC, nó hoạt động như một khuôn mẫu (template), gây ra sự thay đổi cấu trúc của PrPC thành PrPSc (Cohen & Prusiner, 1998). Quá trình này diễn ra theo kiểu phản ứng dây chuyền, dẫn đến sự tích lũy lũy tiến của PrPSc trong CNS.

Nguyên nhân và vật chủ đa dạng của các bệnh prion (Nguồn: BioRender.com)

2. Cơ chế gây độc thần kinh

Sự tích tụ của PrPSc được cho là cơ chế chính gây ra tổn thương thần kinh trong các bệnh do prion. Tuy nhiên, cơ chế chính xác vẫn đang được nghiên cứu. Một số giả thuyết bao gồm:

Ba giai đoạn của cơ chế sinh bệnh prion (Hegde et al., 1999).

Độc tính trực tiếp của PrPSc: Các oligomer hoặc sợi amyloid PrPSc có thể tương tác trực tiếp với các thành phần tế bào thần kinh, gây rối loạn chức năng màng tế bào, ức chế hoạt động của proteasome, và gây stress nội bào chất (Hetz et al., 2003).

Mất chức năng của PrPC: Sự chuyển đổi PrPC thành PrPSc có thể dẫn đến sự thiếu hụt PrPC chức năng, một protein được cho là có vai trò trong bảo vệ thần kinh, dẫn truyền tín hiệu và hình thành synap (Collinge et al., 1994).

Kích hoạt phản ứng viêm thần kinh: Sự tích tụ PrPSc có thể kích hoạt các tế bào microglia và astrocyte, dẫn đến việc giải phóng các cytokine gây viêm, các gốc tự do và các chất độc thần kinh khác, góp phần vào sự thoái hóa thần kinh (Brown et al., 1996).

Rối loạn cân bằng nội môi calcium: PrPSc có thể làm gián đoạn cân bằng calcium nội bào, dẫn đến kích thích quá mức các thụ thể NMDA và gây độc tế bào theo cơ chế excitotoxicity (Kristensen et al., 2007).

Bệnh Prion qua 3 giai đoạn

Giai đoạn 1: Quá trình hình thành và tích tụ của PrPSc. Quá trình này có thể bắt đầu bằng cách tiêm chủng hoặc chuyển đổi tự phát PrPc đột biến thành PrPSc

Giai đoạn 2: Bao gồm các trường hợp liên quan đến việc tạo ra CtmPrP. Các trường hợp này có thể bị ảnh hưởng ở dạng trans tại một bước hiện chưa biết (các đường đứt nét có dấu chấm hỏi) do PrPSc tích lũy hoặc ở dạng cis do một số đột biến trong PrP.

Giai đoạn 3: Giai đoạn biểu thị các trường hợp (hiện chưa biết) liên quan đến quá trình thoái hóa thần kinh do CtmPrP làm trung gian. Quá trình này có thể liên quan đến việc CtmPrP thoát ra khỏi khoang sau lưới nội chất như một bước đầu tiên. Trong mô hình này, PrPSc có thể gây bệnh (thông qua CtmPrP), nhưng không hoàn toàn cần thiết. Ngược lại, dựa trên dữ liệu, cho rằng sản xuất CtmPrP là cần thiết và đủ để phát triển bệnh.

3. Con đường lây truyền và sự xâm nhập vào hệ thần kinh

Các bệnh do prion có thể lây truyền qua nhiều con đường khác nhau, bao gồm:

Đường tiêu hóa: Đây là con đường lây truyền chính trong bệnh bò điên (Bovine Spongiform Encephalopathy – BSE) ở gia súc, do tiêu thụ thức ăn chăn nuôi bị nhiễm mô thần kinh của động vật mắc bệnh (Wells et al., 1987). PrPSc có khả năng kháng lại sự phân hủy bởi enzyme tiêu hóa và có thể xâm nhập vào hệ thống bạch huyết của ruột (Peyer’s patches) thông qua các tế bào M (M cells) (Beekes et al., 1996).

Tiêm truyền: Lây truyền qua tiêm truyền trực tiếp mô hoặc dịch cơ thể bị nhiễm bệnh và là một con đường lây truyền tiềm ẩn trong các thủ thuật y tế hoặc thú y.

Lây truyền dọc (từ mẹ sang con): Mặc dù ít phổ biến hơn, nhưng đã có bằng chứng về khả năng lây truyền dọc trong một số bệnh prion, chẳng hạn như scrapie ở cừu (Dickinson et al., 1965).

Lây truyền qua môi trường: Trong trường hợp scrapie, sự tồn tại của PrPSc trong môi trường và khả năng lây nhiễm qua tiếp xúc với môi trường bị ô nhiễm đã được ghi nhận (Palsson, 1979).

Sau khi xâm nhập vào cơ thể, PrPSc thường nhân lên trong các cơ quan lympho như lách, hạch bạch huyết và amidan trước khi xâm nhập vào hệ thần kinh ngoại biên và sau đó là hệ thần kinh trung ương (Kimberlin & Walker, 1989). Sự xâm nhập vào CNS có thể xảy ra thông qua các dây thần kinh ngoại biên (ví dụ: dây thần kinh phó giao cảm đến ruột) hoặc thông qua sự vận chuyển theo tế bào (cellular trafficking) của các tế bào miễn dịch mang PrPSc.

4. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển bệnh

Sự phát triển và biểu hiện của bệnh prion bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm:

Gen di truyền: Gen mã hóa protein prion (PRNP) đóng một vai trò quan trọng trong tính nhạy cảm và thời gian ủ bệnh. Các đa hình di truyền trong gen PRNP đã được chứng minh là có liên quan đến khả năng kháng bệnh hoặc tăng nguy cơ mắc bệnh ở nhiều loài động vật (Hunter et al., 1991). Ví dụ, ở cừu, các kiểu gen PRNP khác nhau (ví dụ: VRQ, ARQ, ARR) có liên quan đến mức độ nhạy cảm khác nhau đối với scrapie.

Chủng prion (Prion strain): Các prion khác nhau có thể có cấu trúc PrPSc khác nhau, dẫn đến các đặc điểm bệnh lý và lâm sàng khác nhau, bao gồm thời gian ủ bệnh, sự phân bố tổn thương thần kinh và kiểu hình lâm sàng (Bruce et al., 1997).

Liều lượng và đường xâm nhập: Liều lượng PrPSc ban đầu và con đường xâm nhập ảnh hưởng đến tốc độ tiến triển của bệnh và thời gian ủ bệnh. Liều lượng cao hơn và tiêm truyền trực tiếp vào CNS thường dẫn đến thời gian ủ bệnh ngắn hơn.

Tuổi và hệ thống miễn dịch: Tuổi của động vật và trạng thái của hệ thống miễn dịch có thể ảnh hưởng đến sự nhân lên và lan truyền của prion trong giai đoạn sớm của bệnh.

5. Sự đa dạng của chủng prion và “rào cản loài” (Species Barrier)

     Một đặc điểm đáng chú ý của các bệnh do prion là sự tồn tại của các “chủng” prion khác nhau, mỗi chủng có các đặc tính sinh hóa và bệnh lý riêng biệt, bao gồm thời gian ủ bệnh, kiểu hình lâm sàng, sự phân bố tổn thương thần kinh và khả năng lây truyền giữa các loài (Collinge & Clarke, 2007). Sự khác biệt giữa các chủng prion được cho là do sự khác biệt trong cấu trúc bậc ba của PrPSc, dẫn đến các khuôn mẫu khác nhau cho quá trình chuyển đổi PrPC thành PrPSc (Safar et al., 1998).

“Rào cản loài” là một hiện tượng mà hiệu quả lây truyền của prion từ một loài sang loài khác bị hạn chế hoặc thời gian ủ bệnh kéo dài hơn so với lây truyền trong cùng một loài (Pattison, 1965). Rào cản này được cho là do sự khác biệt về trình tự amino acid của protein PrP giữa các loài, dẫn đến sự tương tác không hiệu quả giữa PrPSc của loài này và PrPC của loài khác (Prusiner et al., 1990). Tuy nhiên, rào cản loài không phải là tuyệt đối và có thể bị vượt qua sau nhiều lần truyền nối tiếp trong loài mới, dẫn đến sự xuất hiện của các chủng prion “thích ứng” với loài mới và có khả năng gây bệnh hiệu quả hơn (Kimberlin et al., 1987). Ví dụ điển hình là sự lây truyền của tác nhân BSE từ gia súc sang người, gây ra bệnh vCJD, cho thấy rào cản loài giữa bò và người có thể bị vượt qua.

6. Tương tác giữa prion và hệ miễn dịch

     Mặc dù prion chủ yếu tích tụ trong hệ thần kinh trung ương, hệ miễn dịch đóng một vai trò quan trọng trong giai đoạn sớm của bệnh, đặc biệt là sau khi prion xâm nhập qua đường tiêu hóa. Các cơ quan lympho ngoại biên như lách và hạch bạch huyết là nơi nhân lên ban đầu của prion (Aguzzi et al., 1991). Các tế bào miễn dịch, đặc biệt là các tế bào đuôi gai (dendritic cells) và tế bào B, được cho là có vai trò trong việc vận chuyển prion từ các vị trí xâm nhập đến các cơ quan lympho (Huang et al., 2002).

Sự trưởng thành và duy trì của các trung tâm mầm (germinal centers) trong các cơ quan lympho, nơi diễn ra sự nhân lên hiệu quả của prion, phụ thuộc vào sự hiện diện của các tế bào B và yếu tố lymphotoxin-β (Montrasio et al., 2001). Tuy nhiên, hệ miễn dịch dường như không có khả năng loại bỏ hiệu quả prion đã tích tụ, và phản ứng viêm thần kinh do prion gây ra thường mang tính chất mãn tính và góp phần vào sự thoái hóa thần kinh. Theo nhiều nghiên cứu cho thấy việc điều chỉnh số lượng hoặc chức năng của tế bào miễn dịch có thể có đóng vai trò bảo vệ đối với quá trình sinh bệnh và giảm khả năng cảm nhiễm (Mabbott et al., 2020).

7. Các mô hình bệnh thực nghiệm

     Nghiên cứu về bệnh prion phụ thuộc nhiều vào các mô hình bệnh thực nghiệm trên động vật, chủ yếu là chuột nhắt. Các dòng chuột chuyển gen (transgenic mice) mang gen PRNP của các loài khác nhau (ví dụ: cừu, bò, người) đã được tạo ra để nghiên cứu tính nhạy cảm với các chủng prion khác nhau và để mô hình hóa các bệnh prion ở các loài khác (Scott et al., 1993). Các mô hình này đã cung cấp những hiểu biết sâu sắc về các giai đoạn khác nhau của bệnh, từ sự xâm nhập và nhân lên ban đầu của prion đến sự lan truyền trong hệ thần kinh và sự phát triển của tổn thương thần kinh.

Các mô hình in vitro sử dụng nuôi cấy tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm cũng đóng vai trò quan trọng trong việc nghiên cứu các cơ chế phân tử của sự hình thành PrPSc và độc tính thần kinh (Caughey & Race, 1992). Các hệ thống chuyển đổi protein không tế bào (cell-free conversion assays) đã được phát triển để nghiên cứu sự chuyển đổi PrPC thành PrPSc trong điều kiện in vitro và để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này (Kocisko et al., 1994).

8. Thách thức và triển vọng trong nghiên cứu và kiểm soát bệnh prion

Nghiên cứu và kiểm soát các bệnh do prion đặt ra nhiều thách thức đáng kể

Thời gian ủ bệnh dài: Thời gian ủ bệnh kéo dài, có thể kéo dài hàng năm hoặc thậm chí hàng thập kỷ, gây khó khăn cho việc phát hiện sớm và kiểm soát sự lây lan của bệnh.

Bản chất lây nhiễm độc đáo: Prion không phải là virus hay vi khuẩn, mà là một protein bị gấp cuộn sai, đòi hỏi các phương pháp khử trùng và xử lý đặc biệt để ngăn chặn sự lây lan.

Thiếu các phương pháp điều trị hiệu quả: Hiện tại, không có phương pháp điều trị nào có thể ngăn chặn hoặc đảo ngược quá trình thoái hóa thần kinh trong các bệnh do prion.

Khó khăn trong chẩn đoán sớm: Các phương pháp chẩn đoán hiện tại thường dựa vào việc phát hiện PrPSc trong mô não sau khi động vật chết hoặc trong các mẫu sinh thiết xâm lấn. Việc phát triển các xét nghiệm chẩn đoán sớm và không xâm lấn là một ưu tiên hàng đầu.

Rào cản loài: mặc dù có rào cản loài, một số bệnh prion như vCJD đã chứng minh khả năng lây truyền từ động vật sang người, gây lo ngại về nguy cơ zoonotic.

Tuy nhiên, nghiên cứu về bệnh prion vẫn đang có những tiến triển đáng kể

Hiểu biết sâu hơn về cấu trúc và sự hình thành PrPSc: Các kỹ thuật tiên tiến như kính hiển vi điện tử cryo (cryo-EM) đang giúp làm sáng tỏ cấu trúc ba chiều của PrPSc ở độ phân giải cao, cung cấp thông tin quan trọng cho việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu.

Phát triển các dấu ấn sinh học tiềm năng: Các nghiên cứu đang tập trung vào việc xác định các dấu ấn sinh học trong máu, dịch não tủy hoặc các mô ngoại biên khác có thể chỉ thị cho sự hiện diện của prion ở giai đoạn sớm của bệnh.

Khám phá các liệu pháp tiềm năng: Nhiều hướng tiếp cận điều trị đang được nghiên cứu, bao gồm các phân tử nhỏ ức chế sự hình thành PrPSc, các kháng thể nhắm mục tiêu PrPSc, liệu pháp gen và các phương pháp tăng cường hệ thống miễn dịch.

Các biện pháp phòng ngừa và kiểm soát: Các biện pháp như cấm sử dụng bột thịt xương trong thức ăn chăn nuôi, giám sát dịch tễ học và loại bỏ các động vật mắc bệnh đã chứng minh hiệu quả trong việc kiểm soát sự lây lan của BSE và các bệnh prion khác.

9. Các bệnh do prion mới nổi và tiềm năng lây truyền zoonotic

     Sự xuất hiện của BSE và mối liên hệ của nó với vCJD ở người đã nhấn mạnh tiềm năng lây truyền zoonotic của các bệnh do prion. Sự giám sát chặt chẽ các bệnh prion ở động vật và việc nghiên cứu các yếu tố có thể ảnh hưởng đến rào cản loài là rất quan trọng để bảo vệ sức khỏe cộng đồng. Sự xuất hiện của các chủng prion mới ở động vật, chẳng hạn như BSE không điển hình (atypical BSE), cũng đặt ra những thách thức mới cho việc đánh giá rủi ro và các biện pháp kiểm soát.

10. Một số bệnh do prion quan trọng trong thú y

Một số bệnh do prion quan trọng trong thú y bao gồm:

Bệnh bò điên (BSE): Ảnh hưởng đến gia súc, có liên quan đến việc tiêu thụ thức ăn chăn nuôi bị nhiễm prion. BSE gây ra các dấu hiệu thần kinh tiến triển và có thể lây truyền sang người gây ra bệnh Creutzfeldt-Jakob biến thể (vCJD) (Will et al., 1996).

Scrapie: Ảnh hưởng đến cừu và dê, gây ra ngứa dữ dội, mất điều hòa và suy mòn. Scrapie có thể lây truyền ngang và dọc.

Bệnh suy mòn mãn tính (Chronic Wasting Disease – CWD): Ảnh hưởng đến hươu, nai và nai sừng tấm, gây ra sụt cân nghiêm trọng, hành vi bất thường và tử vong. CWD có khả năng lây truyền cao và đang lan rộng ở Bắc Mỹ và một số khu vực khác.

Bệnh não xốp ở mèo (Feline Spongiform Encephalopathy – FSE): Một bệnh prion hiếm gặp ở mèo, có liên quan đến việc tiêu thụ thức ăn bị nhiễm BSE.

Tóm tắt các bệnh prion chính trong thú y

Kết luận

     Sinh bệnh học của các bệnh do prion trong thú y là một lĩnh vực phức tạp và liên tục phát triển. Sự hiểu biết sâu sắc về các cơ chế phân tử, sự đa dạng của chủng prion, tương tác với hệ miễn dịch và các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển bệnh là nền tảng cho việc phát triển các chiến lược hiệu quả để phòng ngừa, chẩn đoán và kiểm soát các bệnh gây tử vong này. Mặc dù vẫn còn nhiều thách thức, những tiến bộ trong nghiên cứu đang mở ra những triển vọng mới cho việc đối phó với các bệnh do prion trong tương lai.

Đỗ Võ Anh Khoa1, Nguyễn Thị Thanh Hải2,

Nguyễn Thị Loan2, Lê Nguyễn Nam Phương3, Phạm Thị Huê1

1Trường Đại học Lâm Nghiệp, 2Công ty Cổ phần Chăn nuôi Mavin,

3Trường Đại học Công nghệ TP. Hồ Chí Minh

Tài liệu tham khảo

Aguzzi, A., & Weissmann, C. (1997). Prion research: the next phases. Nature, 389(6651), 795-798.

Aguzzi, A., Brandner, S., Isenbügel, P., & Steinlin, C. (1991). [Prion diseases: a new class of infectious agents]. Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 121(49), 1825-1834.

Beekes, M., McBride, P. A., Baldauf, E., Diringer, H., & Özel, M. (1996). Early accumulation of pathological PrP in the enteric nervous system and lymphoreticular organs of hamsters orally infected with scrapie. Journal of General Virology, 77(8), 1925-1934.

Brown, D. R., Schmidt-Rohr, P., Kretzschmar, H. A., & Behl, C. (1996). Role of microglia and astrocytes in neurodegeneration caused by prion protein. Nature, 380(6576), 735-739.

Bruce, M. E., Will, R. G., Ironside, J. W., McConnell, I., Drummond, D., Suttie, A., … & Hope, J. (1997). Transmissions to mice indicate that ‘new variant’ CJD is caused by the BSE agent. Nature, 389(6650), 498-501.

Cohen, F. E., & Prusiner, S. B. (1998). Prions. Annual Review of Biochemistry, 67(1), 791-822.

Caughey, B., & Race, R. E. (1992). Seeded conversion of recombinant prion protein to protease-resistant forms. Journal of Virology, 66(12), 7565-7568.

Collinge, J., Palmer, M. S., Sidle, K. C. L., Gowland, I., Medori, R., Ironside, J., & Newcombe, J. (1991). Transmission of fatal familial insomnia to mice. The Lancet, 337(8743), 746-747.

Collinge, J., & Clarke, A. R. (2007). A general model of prion strains and their pathogenicity. Science, 318(5858), 930-936.